Il Missouri ha una superficie di 180.533 km², con distanze massime di 460 km da nord a sud, e di 490 km da est a ovest. L'altitudine, la cui media è di 200 m, va dai 70 m lungo il fiume Saint Francis, nel sud-est, ai 540 m della cima del monte Taum Sauk, più a nord. Il territorio dello stato può essere suddiviso in quattro regioni fisiche. L'altopiano di Ozark, che occupa quasi l'intera sezione meridionale, è formato da calcare e altri tipi di rocce sedimentarie e presenta fratture dovute all'erosione dei numerosi corsi d'acqua che lo attraversano; a sud-est comprende i monti Saint François, di formazione granitica. La seconda regione è costituita dalle Osage Plains, un'area pianeggiante e relativamente fertile, che si estende lungo il confine occidentale dello stato. Le Dissected Till Plains, a nord del fiume Missouri, sono invece caratterizzate da un paesaggio dolcemente ondulato e sono formate da sabbie sedimentarie risalenti alle glaciazioni. Il territorio comprende infine una sezione della piana alluvionale del Mississippi, nell'estremo sud-est; un tempo disseminata di paludi, è stata ampiamente bonificata. I principali fiumi dello stato sono il Mississippi e il Missouri; tra gli altri si citano il Grand, il Chariton, l'Osage, il Gasconade e il Meramec. Non sono presenti laghi naturali di rilievo, mentre i maggiori bacini artificiali sono il lago degli Ozarks, l'Osage, il Table Rock, il Bull Shoals e il Wappapello. Nella piana alluvionale del Mississippi sono stati creati migliaia di canali, parte di un esteso progetto di valorizzazione del sistema idrografico del territorio.