En 1844, su sobrino Carlos Antonio López se convirtió en presidente y dictador del país. López cambió la situación de aislamiento, fomentó el comercio, instituyó numerosas reformas e inició la construcción del ferrocarril. Bajo su gobierno, la población de Paraguay se elevó a más de un millón de habitantes.

A su muerte en 1862, López fue sucedido por su hijo Francisco Solano López. En 1865 Solano provocó la guerra de la Triple Alianza (1865-1870) contra Argentina, Brasil y Uruguay. La guerra concluyó el 1 de marzo de 1870, al producirse la muerte del presidente Solano durante la batalla de Cerro Corá. Los resultados fueron devastadores para Paraguay: la población del país fue reducida a su tercera parte, la economía quedó en ruinas y la actividad agrícola se paralizó; además, el territorio perdido superaba los 142.500 kilómetros cuadrados. Sin embargo, su presidente llegó a ser considerado héroe nacional al defender a su país de sus vecinos más poderosos.