Hacia el siglo X, los mixtecos (habitantes del país de las nubes) provenientes de la altiplanicie, penetraron en parte del territorio vecino de los zapotecas, en los valles de Oaxaca, por medio de guerras o de matrimonios mixtos. Utilizaron Monte Albán como necrópolis, o ciudad de los muertos, y se asentaron en ciudades fortificadas como Yagul y Mitla, que fue un importante centro religioso. Las edificaciones mixtecas están decoradas con unos mosaicos geométricos de piedra que son característicos.

La pictografía (ejemplificada en el códice Nuttall), los murales y la cerámica pintada de los mixtecos demuestran la habilidad artística de esa cultura. También fueron los más destacados en el trabajo de metalurgia en Mesoamérica, y la cerámica que se hacía en Cholula al estilo mixteco-poblano era la más apreciada en México durante los siglos XIV y XV.