El caos político general se intensificó durante las primeras dos décadas del siglo XVI, haciendo que el reino fuera incapaz de realizar una defensa efectiva contra sus enemigos exteriores. En agosto de 1521, el ejército turco de Solimán I el Magnífico conquistó Belgrado y abac (ambas en la actual Serbia), los baluartes principales del reino de Hungría en el sur. En 1526, Solimán aplastó al ejército húngaro en la batalla de Mohács, donde el rey Luis II y más de 20.000 de sus hombres perecieron. Después de la captura de la ciudad de Buda, el 10 de septiembre de 1526, Solimán se retiró de Hungría.

Durante más de 150 años, tras la derrota en Mohács, Hungría fue el escenario de luchas continuas entre los emperadores Habsburgo del Sacro Imperio, que tomaron el control de la parte oeste del reino, los turcos, que establecieron su soberanía en la región central, y grupos de la nobleza húngara, especialmente la de Transilvania. En el curso de la lucha por el control de Hungría, Transilvania se convirtió en el centro del movimiento magiar contra el dominio de los turcos y los austriacos. Los magiares abandonaron la Iglesia católica durante la Reforma protestante, lo que agravó su enemistad con los Habsburgo y sus aliados católicos. Desde mediados del siglo XVI y con el principio de la Contrarreforma, la lucha entre los protestantes magiares y los católicos Habsburgo se hizo cada vez más violenta, dando lugar a la guerra de los Quince Años (1591-1606). Al final de la Guerra Turco-austriaca (1593-1648), el emperador Rodolfo II se vio forzado a conceder a los magiares de Transilvania la autonomía política y religiosa y varias concesiones territoriales.